摘要: 靜注用脂肪乳作為體外能量與營養供給的有效方式早在 20 世紀 60 年代就用于臨床治療。 近年來, 作為一種新型藥物載體, 脂肪乳的研究日益廣泛, 其質量問題逐漸引起了人們的關注。尾部大顆粒的測定作為乳劑質量控制的重要指標, 對其監控應給予更高的重視。本文針對目前國內脂肪乳尾部大顆粒測定存在的缺陷, 對乳劑尾部大顆粒質量控制技術進行綜述, 闡述尾部大顆粒對脂肪乳質量的影響, 強調尾部大顆粒監控的重要性, 為國內脂肪乳的研發與生產提供參考。

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      尾部大顆粒的形成是一種自發過程。因此, 微小粒徑脂滴在水相中的穩定分布, 防止脂滴合并發生及大脂滴的生成, 是尾部大顆粒控制的關鍵。 研究表明, 多種因素影響尾部大顆粒的形成:

      1. 油相

      油相含量增大, 乳劑粒徑增大。

      2. 乳化劑

      有文獻報道, 采用蛋黃卵磷脂 E-80 為單一乳化劑的脂肪乳, 粒徑分布容易出現雙峰現象。在卵磷脂中加入泊洛沙姆, 乳滴粒徑分布更集中, 粒徑大小更均勻。

      3. 高壓均質機

       均質機的選擇對乳劑粒徑有影響。蘇健芬等在制備海豹油脂肪乳時, 對比了 3 種均質機, 認為均質機均質后乳滴呈單峰分布,且分布范圍較窄, 粒徑狀態理想。

      4. 均質溫度、壓力與均質次數

       在丙泊酚脂肪乳制備中, 60 ℃ 均質溫度下, 不同壓力均質所得的乳劑, 終都產生油漂;而在 25 ℃ 均質溫度下, 乳劑的粒徑隨著壓力和循環次數的增加而降低, 尾部大顆粒的數量會減少。

      5. 包裝材料

      需慎重選擇。2004 年美國某品牌靜注脂肪乳對包裝材料進行重大改變, 使用塑料容器替換傳統玻璃容器。結果發現, 包裝材料替換后, 脂肪乳的尾部大顆粒不符合美國藥典的限度規定, 而使用玻璃器皿的脂肪乳尾部大粒徑都合格。對 15 種成人用脂肪乳的檢測進一步發現, 塑料包裝的脂肪乳樣品均無法滿足尾部大顆粒限度要求, 并且乳劑貯存的穩定性不如玻璃包裝材料。然而在 2010 年, Ellborg等對50種采用多腔塑料包裝袋 (multi-chamberbags) 包裝的市售乳劑進行尾部大顆粒含量測定, 發現所測產品未出現 PFAT5 大于 0.05%。 2013 年 Wei等將不同載藥量的丙泊酚中/長鏈脂肪乳包裝于不同材質的包裝袋中進行研究, 對尾部大顆粒的監測結果顯示, 軟包裝的高濃度丙泊酚載藥乳放置 24 h后 PFAT5 超過 0.05%, 而玻璃材質包裝的乳劑尾部大顆粒正常。因此建議丙泊酚乳劑應分裝于玻璃瓶中, 且不同載藥量的乳劑應現用現配, 乳劑經生理鹽水稀釋后應在 6 h 內使用完畢。以上研究顯示, 軟包裝材料可能會對脂肪乳的尾部大顆粒產生影響, 導致產品質量不可控, 它對乳劑粒徑的影響還需要更多的研究與探討。此外, 還有很多因素包括 pH 值的變化、電解質的存在、乳化劑的用量和貯存條件的改變等因素, 都會影響微小脂滴能否穩定分布在水相中。因此, 能否制備穩定的脂肪乳, 減少微小脂滴合并成大脂滴從而轉變成尾部大顆粒的發生概率, 將尾部大顆粒控制在規定限度內, 也是評價脂肪乳處方組成及制備是否合理的重要指標之一。

      脂肪乳作為一種較為穩定的乳劑類型, 可供靜脈注射, 能被機體代謝和利用, 是目前臨床治療中備受矚目的胃腸外給藥體系。 盡管目前用于臨床的載藥脂肪乳不多, 但作為新型乳劑, 其具有的藥物靶向性, 減緩和控制藥物釋放速率以及提高藥物在體內的生物利用度等特點, 應用前景廣泛。控制脂肪乳尾部大顆粒的含量不僅與脂肪乳的穩定性、 安全性密切相關, 也反映了脂肪乳制劑的研發與制備水平。我國應加強對脂肪乳尾部大顆粒測定的重視, 完善尾部大顆粒測定技術, 加強脂肪乳尾部大顆粒監測, 將尾部大顆粒控制在合適的限度內。 這項工作不僅是靜注脂肪乳劑真正達到安全、有效、質量可控的重要手段之一, 也將會對我國脂肪乳制造業起到鞭策與激勵作用, 推動我國脂肪乳制備穩步發展。

參考文獻：

《靜脈注射用脂肪乳尾部大顆粒測定的研究進展》彭 潔, 董武軍, 李 琳, 夏學軍*, 劉玉玲；藥學學報 Acta Pharmaceutica Sinica 2014, 49 (7): 956−962